Оценка влияния CYP2D6 и CYP2C19 на метаболизм трициклических антидепрессантов – амитриптилин, нортриптилин, дезипрамин, доксепин, имипрамин, тримипрамин в Балашихе

Цитохром относится к семейству железосодержащих цитохромов P450 (цитохром P450-зависимая монооксигеназа, англ. Cytochrome P450, CYP). Цитохром P450, связанный с монооксидом углерода, имеет максимум поглощения света при длине волны 450 нм, что определило его название, а буква Р в названии цитохрома Р450 происходит от слова «пигмент». Существует около 250 различных видов цитохрома Р450, которые участвует в окислении многочисленных соединений, как эндогенных, так и экзогенных, а также ферменты этой группы играют важную роль в обмене стероидов, желчных кислот, ненасыщенных жирных кислот, а также в нейтрализации ксенобиотиков (лекарств, ядов, наркотиков). У человека выявлено 57 генов и более 59 псевдогенов системы цитохрома P450. Они подразделяются на 18 семейств и 43 подсемейства (5, 23,27). Один из видов цитохрома человека Р450 – цитохром 2C19 (в дальнейшем CYP2C19) играет важную роль в метаболизме некоторых препаратов, в том числе ингибиторов протонной помпы (например, омепразола, лансопразола и пантопразола), антидепрессантов, диазепама, карисопродола, нелфинавира, клопидогреля, вориконазола, талидомида, клоназепама, циклофосфамида. Первые сообщения о S-мефенитин гидроксилазе, которая впоследствии была выделена как CYP2C19 (Wrighton и соавт., 1993), появились в 1979 году (Kupfer и соавт., 1979). Молекулярная основа этого полиморфизма была выявлена после клонирования генов de Marais в 1994. В настоящее время зарегистрированы 21 аллели связанные с полной потерей активности ферментов (например, от CYP2C19 * 2 до 8, со снижением активности (например, CYP2C19 * 9, CYP2C19 * 11, CYP2C19 *13) или повышением активности (CYP2C19*17) (15). На активность цитохромов Р-450 оказывает влияние множество факторов — курение, алкоголь, возраст, генетика, питание, болезни. Эти факторы отвечают за формирование индивидуальных особенностей работы ферментов Р-450 и определяют эффекты лекарственного взаимодействия у конкретного пациента. На основании способности к метаболизму препаратов все люди могут быть классифицированы как лица с медленным метаболизмом (PM), с промежуточным метаболизмом (IM), с быстрым метаболизмом (EM) и со сверхбыстрым метаболизмом (UMS) CYP2C19. Наиболее распространенными алленных метаболизаторов (PM) являются CYP2C19 * 2 и CYP2C19 * 3. Частота встречаемости аллелей с медленным метаболизмом CYP2C19 * 2 от 23 до 39% у азиатов, от 11 до 16% белокожих и от 13 до 25%, у чернокожих субъектов. Частота CYP2C19 * 3 аллелей составляет от 5 до 12% у азиатов и 2% у белокожих и чернокожих субъектов. Межлекарственное взаимодействие. В современной клинической практике широко распространено комбинированное применение лекарств, что связано с наличием у пациента нескольких заболеваний или недостаточной эффективностью монотерапии. При комбинированной терапии возможно взаимодействие лекарств. Более одного лекарства принимает примерно 56% пациентов в возрасте до 65 лет и 73% пациентов старше 65 лет. Прием двух препаратов приводит к их взаимодействию у 6% пациентов. Назначение 5 (или 10) лекарственных средств повышает частоту взаимодействий до 50, а некоторых случаях и до 100%. Наиболее часто использующиеся лекарственные вещества, активно метаболизирующиеся через систему CYP2C19 1) трициклические антидепрессанты (амитриптилин, кломипрамин, имипрамин); 2) антидепрессанты — селективный ингибитор обратного захвата серотонина циталопрам, антидепрессант — ингибитор МАО моклобемид; 3) антиконвульсионные и антиэпелиптические средства (диазепам, примидон, фенитоин, фенобарбитал, нордазепам), 4) ингибиторы протонной помпы (омепразол, панторазол, лансопразол, рабепразол и эзомепразол); 5) противомалярийное средство прогуанил; 6)НПВП: диклофенак и индометацин; 7) варфарин, клопидогрел, 8) пропранолол, 9) циклофосфамид, нелфинавир, 10) прогестерон, тенипозид, 11) вориконазол и другие Сильные ингибиторы CYP2C19 1)моклобемид (антидепрессант — ингибиторам МАО обратимого действия) 2)флувоксамин (антидепрессант, селективный ингибитор обратного захвата серотонина.) 3) хлорамфеникол (левомицетин) Неспецифические ингибиторы CYP2C19 1)ИПП (омепразол и лансопразол); 2)Н2-блокатор циметидин, 3)НПВП: индометацин, 4) Флуоксетин (антидепрессант, селективный ингибитор обратного захвата серотонина); 5)Производные коназолов: кетоконазол Индукторы CYP2C19 1) Рифампицин (полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, из группы рифамицина, используется для лечения туберкулеза) 2) Артемизинин (противомалярийное средство) 3) Карбамазепин (противоэпилептическое средство) 4) преднизолон 5) зверобой. В клинической практике лекарственное взаимодействие с участием ИПП редко имеет существенное значение. Тем не менее, например, рекомендуется тщательно наблюдать за пациентами, одновременно принимающими омепразол и фенитоин, варфарин, клопидогрель. В современной клинической практике наиболее значимой на сегодняшний день остается проблема взаимодействия ИПП и клопидогрела. Это обусловлено в первую очередь тем, что клопидогрел в сочетании с аспирином считается современной медикаментозной терапией при остром коронарном синдроме, снижая риск возникновения новых ишемических событий. Для предотвращения побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта рекомендуется одновременное применение ингибиторов протонного насоса. Поэтому прием ИПП, метаболизируемых тем же цитохромом, что и клопидогрел, может снизить активацию и антиагрегантный эффект клопидогрела. Клопидогрел является производным тиенопиридина, подавляя АДФ-индуцированную активацию тромбоцитов путем блокирования P2Y12 рецепторов на поверхности тромбоцитов. Это пролекарство которое должно быть метаболизировано во внутрипеченочном двухступенчатом окислительном процессе. Цитохром Р450 CYP2C19 имеет важное значение в метаболизме и активации клопидогрела. Недавние исследования генетического полиморфизма аллелей гена CYP2C19 обнаружили снижение ингибирования тромбоцитов и увеличение сердечно-сосудистого риска у пациентов, получавших клопидогрел, носителей даже одной аллели гена CYP2C19 со сниженной функцией. Каждый из ИПП в основном метаболизируется внутрипеченочной системой цитохрома Р450 особенно CYP2C19 и частично CYP3A4, конкурентно их ингибируя. Поскольку большинство ИПП подавляет активность этой субъединицы цитохрома Р450, это может уменьшать лечебный и профилактический эффект клопидогрела при одновременном их применении и сопровождаться повышением реактивности тромбоцитов и наклонности к артериальным тромбозам. Ген CYP2C19 отличается полиморфностью, что оказывает влияние на терапевтический эффект ИПП. CYP2C19 участвует в метаболизме значительного количества лекарственных препаратов, поэтому большое практическое значение придают влиянию ИПП именно на эту субъединицу цитохрома Р450. Пантопразол обладает наименьшим потенциалом взаимодействия с лекарствами, детоксикация которых протекает с участием CYP2C19. При одновременном приеме пантопразола и кумариновых антикоагулянтов необходим более внимательный контроль МНО. Клиническое значение определения полиморфизма CYP2C19. В последнее время значительно возрос интерес гастроэнтерологов к изоформам цитохрома Р450 CYP2C19 и CYP3A4, что обусловлено их ролью в метаболизме производных бензимидазола, к которым относятся ингибиторы протонового насоса (омепразол, пантопразол, лансопразол, рабепразол и эзомепразол). Клинически существенно, что ген CYP2C19 отличается полиморфностью и от состояния этого гена у пациента в значительной степени зависит величина терапевтического эффекта различных ИПП, использующихся в схемах эрадикации и в качестве монотерапии при ГЭРБ. Как известно, протокол эрадикации первой линии состоит из ингибитора протонной помпы (ИПП) в сочетании c двумя антибиотиками, такими как кларитромицин и амоксициллин или метронидазол. ИПП с его антисекреторными свойствами способствует повышению эффективности антибиотиков в нескольких направлениях: делает кислотно-лабильные антибиотики более стабильными, тем самым увеличивая концентрацию антибиотиков в желудочном соке, а также повышает чувствительность H. pylori к антибиотикам (12). Изучению этого вопроса было посвящено ряд исследований. Одно из исследований проведенных Furuta и сооавт., сравнивало эрадикационные режимы с использованием омепразола 20 мг или ланзопразола 30 мг два раза в сутки. Было выявлено, что большинство пациентов с неудачей эрадикации H. pylori после терапии первой линии имели быстрый генотип CYP2C19, но затем были успешно повторно пролечены с помощью высоких доз лансопразола и амоксициллина, к которому H. pylori был чувствительный, даже при инфицировании кларитромицин- резистентными штаммами H. pylori. Методы определения генотипа CYP2C19. Все больше данных свидетельствует о том, что изменение активности CYP2C19 является клинически значимым. По сравнению с быстрыми метаболизаторами (EM), медленные метаболизаторы (PM) CYP2C19: 1) находятся под повышенным риском побочных эффектов диазепама и клоназепама (Desta и др., 2002), 2) достигают большего воздействия от ингибиторов протонной помпы, лучшего подавление желудочной кислоты, а также эрадикации хеликобактерной инфекции (Furuta et al., 1998, 1999, 2005, 2007); и 3) показывают заметно меньший клинический ответ на пролекарства, которые требует метаболической активации с помощью CYP2C19 (например, клопидогрель, циклофосфамид и талидомид) (Takada и др., 2004; Hulot et al., 2006; Li et al., 2007; Gilard и др., 2008). Знание активности CYP2C19 может помочь оптимизировать терапию и избежать побочных эффектов препаратов, метаболизирующихся этим ферментом. Метаболический статус CYP2C19 в естественных условиях можно определить путем генотипирования или путем измерения метаболизма с помощью пробных препаратов (Desta и соавт., 2002). В настоящее время доступны надежные платформы для генотипирования, хотя точные предсказания фенотипа по генотипу оказывается в некоторых случаях затруднительным, в связи с неточностью функциональных последствий определенных вариантов, неспособностью учитывать изменения в активности, вызванные негенетическими факторами, а также необходимость генотипирования большого количество вариантов и их комбинаций. На данном этапе, для изучения полиморфизмов гена CYP2C19 используются образцы геномной ДНК, выделенные из цельной крови пациентов. Полиморфизмы гена CYP2C19 затем определяются методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с использованием двухпраймерной системы. Также активно разрабатывается и внедряется в клиническую практику неинвазивная методика определения полиморфизма гена CYP2C19 с помощью 13С-пантопразолового дыхательного теста. Это неинвазивная, недорогая и быстрая процедура, предлагается как скрининговый метод, который может быть применен в клинических условиях для определения функции CYP2C19 и дозирования CYP2C19 субстратов. Кроме того, эта новая методика должен содействовать отбору субъектов в клинические испытания с участием CYP2C19.