Оценка влияния CYP2D6 и CYP2C19 на метаболизм антидепрессантов ингибиторов обратного захвата серотонина/норадреналина – эсциталопрам, циталопрам, сертралин, флювоксамин, пароксетин, венлафаксин в Балашихе

Метаболизм 20-25% лекарственных препаратов происходит под действием изофермента CYP2D6. Определение его активности позволяет скорректировать фармакотерапию с увеличением эффективности и безопасности препарата или комбинации препаратов. Методы генотипирования и фенотипирования изоферментов цитохрома Р450 позволяют индивидуально для пациента подбирать дозировку, режим дозирования. Полиморфизм изофермента CYP2D6 оказывает существенное влияние на метаболизм и фармакокинетику лекарственного препарата, что может привести к побочным эффектам или снижению фармакологического действия препарата. Для определения потенциальной активности изофермента CYP2D6 используются методы генотипирования. На основании полученных результатов, проводится корректировка дозы. Текущий статус изофермента определяется методами фенотипирования. Определение соотношения субстрата и его метаболита методом высокоэффективной жидкостной хроматографии позволяют произвести оценку активности изофермента. В современной психиатрии подходы к лечению психических заболеваний лимитированы терапевтическими алгоритмами, которые разрабатываются на основании репрезентативных с точки зрения доказательной медицины клинических исследований. Безусловно, их использование в клинической практике снижает возможность необоснованного использования психотропных препаратов. Вместе с тем, в большинстве алгоритмов в качестве препаратов выбора указываются не конкретные препараты, а группы препаратов (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, атипичные антипсихотики и др.). Выбор определенного препарата для конкретного пациента остается сложной задачей, которую надо решать практическому врачу в каждом индивидуальном случае в зависимости от соотношения эффективности и переносимости. Препарат может быть потенциально очень эффективен для конкретного пациента, но при этом оказаться бесполезным в результате отказа от его приема из-за тяжелых побочных эффектов. Тот же препарат может очень хорошо переноситься, но при этом не давать необходимого терапевтического эффекта. На сегодняшний день неконтролируемость терапевтического ответа и непредсказуемость побочных эффектов при лечении психических расстройств являются существенными проблемами современной клинической психиатрии. Многочисленные попытки выбора клинических ориентиров (психопатологическая структура болезненного состояния, тяжесть болезненных симптомов, коморбидность, пол, возраст) давали возможность только частично оптимизировать терапевтический процесс. Вместе с тем, достаточно обоснованным является положение о весомом вкладе генетической гетерогенности в вариабельность терапевтических и побочных эффектов психофармакотерапии от пациента к пациенту. Причиной такой вариабельности могут служить генетические различия в биологических системах, отвечающих за фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств, то есть фармакогенетические факторы. Основная задача фармакогенетики – изучение и анализ генетического влияния на межиндивидуальную вариабельность терапевтических и побочных эффектов фармакологических средств, уровень которой очень высок и оценивается в 45–75%. В случае недостаточной эффективности и/или плохой переносимости лекарств у конкретного пациента для практикующего врача важно понять, чем именно может быть обусловлен подобный статус пациента. Конечно, в первую очередь необходимо оценить правильность выставленного диагноза и адекватность назначенной терапии. В определенных случаях сложности в подборе терапии могут быть следствием психологических и личностных особенностей пациента. Пациенты с негативным опытом тяжелых побочных эффектов психофармакотерапии в анамнезе с настороженностью относятся к каждому новому назначению, не редко тщательно штудируют инструкцию, особенно раздел «побочные эффекты», изучают многочисленные отзывы на данный препарат на различных форумах и в социальных сетях, что может приводить к развитию ноцебо-эффекта препарата. Известно, что пациенты, страдающие от каких-либо соматических заболеваний, чаще обнаруживают побочные эффекты при приеме плацебо (инертных субстанций). В развитии ноцебо-эффекта имеют значение такие факторы как ожидания пациента и предшествующий опыт. В этом случае внимание врача к психологическим и личностным особенностям пациента, тщательные разъяснения особенностей действия препарата, метаболизма лекарств и возможных причин индивидуальной плохой переносимости препаратов в прошлом, помогут наладить контакт с пациентом и повысить его комплаентность. Другая причина сложной терапевтической ситуации может быть связана с генетически обусловленными особенностями метаболизма ксенобиотиков – фармакогенетическими причинами, когда действующая концентрация препарата на стандартных дозировках сильно отличается от ожидаемых (среднепопуляционных). Полиморфизм гена цитохрома Р450 CYP2Д6, участвующего в метаболизме многих психотропных препаратов, может приводить как к более низкой активности фермента (статус «медленного» метаболизатора), повышая вероятность нежелательных побочных реакций, так и к повышению активности (статус «быстрого» метаболизатора), как следствие – к отсутствию эффекта при использовании стандартных доз. Среди пациентов, имеющих побочные эффекты или недостаточный эффект терапии распространенность аллелей, ответственных за медленный и ультрабыстрый метаболизм, по данным исследований выше, чем в среднем в популяции. Выявлена достоверная корреляция активности CYP2Д6 и частоты развития нейролептических побочных эффектов. В некоторых работах было показано, что у гетеро- и гомозигот по аллельному варианту CYP 2Д6 *4, ассоциированному с более медленной активностью фермента, чаще развивались побочные эффекты трициклических антидепрессантов По данным различных авторов, использование фармакогенетического тестирования может принести существенную пользу при назначении ряда препаратов, таких как трициклические антидепрессанты и ряд нейролептиков. Практический результат фармакогенетического анализа – возможность предварительного прогноза индивидуальной эффективности и безопасности лекарственного средства до его назначения. На сегодняшний день наибольший уровень доказательности и максимальную степень готовности для внедрения в клиническую практику имеют фармакогенетические системы для оценки фармакогенетики метаболизма на основе генотипирования пациентов по полиморфным вариантам генов цитохромов Р450. В настоящее время разработаны руководства по дозированию препаратов в зависимости от результата фармакогенетического тестирования, в основном – генов семейства цитохромов Р450. В США и Европе уже появились практические рекомендации для врачей-психиатров для оптимизации назначения терапии антипсихотиками и антидепрессантами с использованием генотипирования (гены CYP2D6, CYP2C19). Наличие таких рекомендаций позволяет врачу получить основания для назначения фармакогенетического тестирования и изменения терапевтической тактики по его результатам. Фармакогенетический подход способен повысить безопасность и эффективность курсового приёма психотропных средств, что будет иметь существенный фармакоэкономический эффект В настоящее время существуют убедительные научные доказательства целесообразности применения фармакогенетического тестирования в практику клинической психиатрии. Однако для практического врача в его рутинной ежедневной работе фармакогенетика часто представляется чем-то далеким, теоретическим и малопригодным для решения возникающего у него вопроса – как помочь конкретному пациенту. Развитие звена «трансляции» данных фармакогенетического анализа и «перевода» этих данных на клинически понятный язык с включением в терапевтические алгоритмы – ключевое условие дальнейшего развития персонализированного подхода к терапии психических заболеваний на основе фармакогенетического подхода. Попытки внедрения фармакогенетического тестирования в реальную клиническую практику врачейпсихиатров вызывают закономерные вопросы: 1) каким пациентам необходимо проводить тестирование? 2) по каким показаниям его назначать? 3) что может дать результат тестирования врачу и что – пациенту? 4) как интерпретировать результат тестирования? 5) как мотивировать пациента на прохождение теста, тем более, что это платная услуга, хотя и доступная в ряде коммерческих компаний? И как адекватно объяснить пациенту, что тактика врача может измениться после тестирования? 6) насколько можно доверять результату фармакогенетического тестирования, проведенного в коммерческой диагностической компании? 7) и наиболее важный вопрос: как оценить результат изменения терапевтической тактики врача психиатра на основании результата тестирования? Для практического врача заключение лаборатории является подтверждением его гипотезы о низкой скорости метаболизма как возможной причине плохой переносимости фармакотерапии. В тоже время, коммерческие лаборатории предлагают, как правило, 1–2 полиморфизма в генах каких-либо цитохромов Р450, выбор которых остается на усмотрение самой лаборатории. Однако известно, что адекватная классификация индивидуума по уровню метаболизма возможна только при учете нескольких полиморфизмов нескольких генов цитохромов Р450. В условиях практики, наличие заключения принесло бы значительную пользу и привело бы к коррекции дозировок антидепрессанта и замене антипсихотика. Для достижения результатов необходимы для врача ориентиры для выбора препаратов, а для пациента – доверие врачу, основанное на понимании, что выбор лекарства не является случайным. Не всегда для пациента звучит убедительным, что назначение препарата основывается на результатах проведения большого количества исследований с большим количеством участников. Для пациента важно, чтобы учитывались именно его индивидуальные особенности. В психиатрии при отсутствии биохимических маркеров особое значение приобретает возможность генетического тестирования, дающее информацию об индивидуальных особенностях метаболизма препарата. Однако, генетическое тестирование не входит в протоколы ведения пациентов, что не дает возможности широкого использования этого метода. Кроме того, большинство практических врачей не рассматривают генетическое тестирование как метод, дающий важную информацию, которая может помочь в выборе препарата. Вместе с тем очевидно, что фармакогенетическое тестирование позволяет улучшить качество помощи пациентам за счет индивидуализированного выбора препаратов. Проведение фармакогенетического тестирования влияет на создание оптимальной терапевтической среды, так как дает пациенту понимание, что врач готов идти на диалог. Такой подход дает возможность ряду пациентов избежать опыта побочных эффектов, что повысит комплаентность и сделает терапию действительно персонифицированной. Кроме того, даже при получении среднестатистического результата «нормальный метаболизм» – у пациента повышается уровень доверия к врачу, так как он видит, что врач внимательно учитывает его индивидуальные особенности, прислушивается к мнению пациента, старается подобрать препарат, обеспечивающий не только хороший результат в плане достижения ремиссии, но и повышающий качество жизни, что невозможно при плохой переносимости терапии.