Генетический риск Сахарного диабета 2 типа, его осложнений, с маркерами подбора сахароснижающих препаратов в Балашихе

Сахарный диабет (CД) – это серьезное хроническое заболевание, которое развивается, когда поджелудочная железа не вырабатывает достаточно инсулина (гормона, регулирующего метаболизм глюкозы и её содержание в крови) или когда организм не может эффективно использовать выработанный им инсулин. Наследственность сахарного диабета 2-го типа оценивается в 30–70%. Основными патологическими причинами диабета 2-го типа являются резистентность к инсулину, снижение его секреции по сравнению с гипергликемией, дисфункция β-клеток поджелудочной железы (PBC), нарушение транспорта глюкозы в почках и эффект инкретина. Эти функциональные нарушения возникают в результате взаимодействия генетических и экологических факторов риска. C риском развития СД 2-го типа связывают ННЕХ – ген. Ген HHEX (hematopoietically expressed homeobox) rs1111875 G/A кодирует фактор транскрипции, отвечая за дифференцировку ряда органов: структур мозга, печени, поджелудочной железы, щитовидной железы и др. У взрослых селективно экспрессируется в дельта- клетках поджелудочной железы, ответственных за секрецию соматостатина. Сниженный уровень соматостатина может вызвать нарушения функционирования паракринной системы и, как следствие, снижение выброса инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Носители определенных полиморфных вариантов гена ННЕХ имеют более высокие уровни глюкагона и глюкозы. В то же время данный фактор связывают с риском развития СД 2-го типа и полагают, что наличие определенных полиморфизмов нарушает как чувствительность к инсулину, так и его секрецию вне зависимости от уровня глюкозы. Продукт гена KCNJ11 – белок Kir6.2, который участвует в образовании АТФ- зависимого канала, регулирующего поток ионов калия через клеточную мембрану, связывая метаболизм глюкозы с электрическим потенциалом β-клетки. Закрытие канала необходимо для секреции глюкозостимулированного инсулина β-клетками поджелудочной железы. Открытие АТФ-зависимого канала ингибирует секрецию инсулина. Мутации в гене KCNJ11 приводят к изменениям в структуре белка Kir6.2 и нарушениям функционирования канала, активность которого повышается, способствуя развитию инсулинорезистентности. Исследования последних лет показали, что в ряде популяций выявлена ассоциация полиморфного маркера rs5219 гена KCNJ11 с риском развития СД 2-го типа. Ген KCNQ1 (potassium voltage-gated channel KQT-like subfamily, member 1) расположен в локусе 11p15.5, кодирует белок, который играет ключевую роль в реполяризации сердечного потенциала действия, а также в транспортировке воды и соли в эпителиальных тканях. Продукт гена KCNQ1 экспрессируется в островках Лангерганса и участвует в регуляции секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы. Установлена связь полиморфизма rs2237892, расположенного в 15-м интроне гена KCNQ1, с повышенным риском развития СД2. Ген PPARG кодирует рецептор PPARγ, который вовлечен в контроль экспрессии генов, участвующих в регуляции обмена жирных кислот. Мутации в «рабочих» участках гена вызывают повышение концентрации глюкозы в крови, приводят к избыточной массе тела и развитию диабета. Мутация в гене PPARG rs1801282 C/G вызывает изменение рецептора PPARγ2, что проявляется нарушением метаболизма жирных кислот с развитием инсулинорезистентности, дислипидемией, гипертонией, увеличением массы тела и нарушением гомеостаза глюкозы. Ионы цинка являются жизненно необходимыми для обеспечения нормального хранения и секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы. В секреторных гранулах инсулин, соединяясь с ионами цинка, образует кристаллические гексамерные агрегаты. Ген SLC30A8 кодирует трансмембранный белок-транспортер ионов цинка типа 8 (ZnT-8). ZnT-8 выполняет функцию канала, через который ионы Zn2+ поступают секреторные везикулы. По данным метаанализа, включившего 46 исследований, однонуклеотидный полиморфизм rs13266634 гена SLC30A8 ассоциирован с риском развития СД 2-го типа. Данная закономерность выявлена для африканской, европейской и в азиатской популяций. Набор веса во время беременности может модифицировать экспрессию SLC30A8 и способствовать развитию СД 2-го типа. Продукт гена TCF7L2 C/T может нарушать способность панкреатических островков продуцировать инсулин в ответ на стимуляцию инсулинотропным интестинальным гормоном ГПП-1 или глюкозой. Аллель локуса rs7903146 ассоциирован с риском развития СД2, нарушенной секрецией инсулина, действием инкретинов и усиленной продукцией глюкозы печенью. Исследуемые гены: KCNJ11, KCNQ1, TCF7L2, PPARA, PPARG, PPARD, HHEX, VEGFA, SLC30A8, JAZF1