Расширенная диагностика мутаций в генах гомологичной рекомбинации: BRCA1 (11 мутаций), BRCA2 (3 мутации), PALB2 (1 мутация), CHEK2 (4 мутации), NBN (1 мутация) в Балашихе

Рак молочной железы (РМЖ) является наиболее распространённым видом злокачественных образований среди женщин в России. В подавляющем большинстве случаев он диагностируется у лиц старше 50 лет. В развитых странах каждая восьмая женщина заболевает РМЖ в течение жизни. Наследственный или семейный РМЖ представляет собой особую разновидность онкологического заболевания, которое характеризуется передачей из поколения в поколения предрасположенности к развитию злокачественной опухоли молочной железы. Наследственный РМЖ чаще всего связан с мутациями в генах BRCA1, BRCA2, PALB2, CHEK2 и NBN. Наиболее распространенными причинами развития РМЖ являются два гена - BRCA1 и BRCA2 («ген рака молочной железы» BReast CAncer gene). Гены BRCA1 и BRCA2 располагаются на разных хромосомах - на длинном плече 17 хромосомы и на длинном плече 13 хромосомы, соответственно. Гены кодируют ядерные белки, которые участвуют в регуляции клеточного ответа на повреждение ДНК и репарацию двухнитевых разрывов ДНК посредством гомологичной рекомбинации (HRR). В норме оба гена выступают в качестве супрессоров опухоли и обеспечивают целостность и стабильность генома. Мутации приводят не только к накоплению ошибок репарации, но и нарушению регуляции клеточного цикла, апоптоза, дифференцировки клетки и, как следствие, к нестабильности генома, что может опухолевой трансформации клетки. У носителей мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 повышен риск рака молочной железы, яичников, фаллопиевых труб, брюшины, предстательной железы, поджелудочной железы, желудка, желчного пузыря и желчных протоков, и меланомы. Ген CHEK2 (chekpoint kinase 2) локализуется на длинном плече 22-й хромосомы и кодирует фермент ядерную серин-треониновую киназу, основная функция которого заключается в передаче сигнала о повреждении ДНК белкам, участвующим в репарации, блокировке клеточного цикла в фазе G1 и апоптозе, выступая в качестве супрессора злокачественной трансформации клеток. Мутации гена CHEK2 приводят к синтезу неполноценного укороченного белка и ассоциированы с возникновением наследственных форм рака молочной железы. Наиболее распространенными аберрациями в гене являются с.1100delC и IVS2+1G>A, частота встречаемости которые составляет 2,7 % и 0,5 %, соответственно. Также было установлено, что мутации в гене CHEK2 приводят к развитию злокачественных опухолей других локализаций, таких как толстая кишка, щитовидная железа, почка, предстательная железа. Помимо прочего, аберрации гена Chekpoint kinase 2 являются причиной формирования резистентности к химиотерапии препаратами на основе антрациклина у пациентов с раком молочной железы. Ген NBN (NBS, NBS1 - «Nijmegen breakage syndrome») расположен на длинном плече 8-й хромосомы и кодирует внутриклеточный белок Nbs1 – нибрин. Нибрин входит в состав комплекса MRE11/RAD50/NBN, играющего решающее значение в поддержании стабильности генетической информации клетки благодаря участию в регуляции клеточного цикла и коррекции определенных вариантов повреждения ДНК: сочетанных разрывов обеих цепочек двухцепочечной молекулы. Наиболее часто встречаемой аберрацией является c.657del5, распространённость которой составляет 0,5-0,7%. Клинически мутация в гене NBN в гомозиготном состоянии проявляются синдромом ломкости Неймеген. А гетерозиготное носительство мутации сопровождается повышенным риском развития злокачественных опухолей, особенно рака молочной железы и простаты. Ген PALB2 (partner and localizer of BRCA2, FANCN) локализуется на длинном плече 22-й хромосомы и кодирует одноименный белок, который играет важную роль в восстановлении гомологичной рекомбинации (HRR). Носители мутаций гена PALB2 характеризуются повышенным риском развития не только рака молочной железы, но и рака поджелудочной железы и анемии Фанкони. Мутации в генах BRCA1, 2 и CHEK2 наследуется по аутосомно-доминантному типу, то есть достаточно одной патологической аллели для нарушения функции белка, приводящего к развитию повышенного риска развития рака молочной железы.